Όταν ήταν 14 ετών ο Ντιέγκο Σιμεόνε ο προπονητής του στους νέους Βικτόριο Σπινέτο του έδωσε το παρατσούκλι "Cholo" λόγω του τρόπου παιξίματος που του θύμιζε τον πρώην παίκτη της Μπόκα Τζούνιορς Καρμέλο Σιμεόνε που είχε και αυτός το ίδιο ψευδώνυμο. Ήταν ένας από τους σκληροτράχηλους αμυντικούς μέσους που ανέδειξε το αργεντίνικο ποδόσφαιρο που πραγματοποίησε μεγάλη καριέρα σε Ισπανία και Ιταλία.
Γεννήθηκε στις 28 Απριλίου του 1970 στο Μπουένος Άιρες όπου ξεκίνησε από τις ακαδημίες της Βελέζ Σάρσφιλντ, και στις 13 Σεπτεμβρίου του 1987 πραγματοποίησε το ντεμπούτο του στην πρώτη κατηγορία απέναντι στην Χιμνάσια Λα Πλάτα. Με την "φορτίν" αγωνίστηκε για τρία χρόνια μέχρι το 1990 έχοντας 76 συμμετοχές και 14 γκολ, και το καλοκαίρι του 1990 άφησε την Λατινική Αμερική για την Ευρώπη.
Πρώτος του σταθμός στην "Γηραιά Ήπειρο" ήταν η Πίζα όπου όμως τα πράγματα δεν εξελίχθησαν καλά αφού η ομάδα υποβιβάστηκε στην SERIE B, ενώ και η αποτυχία προβιβασμού την αμέσως επόμενη χρονιά ανάγκασε τους υπευθύνους του συλλόγου να τον πουλήσουν στην Σεβίλλη για το ποσό των 160 εκατομμυρίων πεσέτων, ύστερα απο 62 συμμετοχές και 6 τέρματα.
Στο "Σάντσεθ Πιθχουάν" όπου θα έχει για ένα μικρό διάστημα συμπαίκτη τον Ντιέγκο Μαραντόνα, αγωνίστηκε μέχρι το 1994 σε 73 παιχνίδια πετυχαίνοντας και 16 γκολ, με την Ατλέτικο Μαδρίτης να τον αγοράζει δίνοντας το ποσό των 465 εκατομυρίων πεσέτων.
Στο "Βιθέντε Καλντερόν" ήταν αναπόσπαστο κομμάτι στην κατάκτηση του νταμπλ το 1996 έχοντας εκείνη την σεζόν 37 παιχνίδια με 12 γκολ τα περισσότερα γκολ που πέτυχε ποτέ σε μια χρονιά και συνολικά σε 123 συμμετοχές πέτυχε 28 γκολ.
Θα παραμείνει στην πρωτεύουσα της Ισπανίας μέχρι το καλοκαίρι του 1997 όταν ο Μάσιμο Μοράτι θα τον φέρει στην Ιταλία για λογαριασμό της Ίντερ με σκοπό να την βοηθήσει στην προσπάθεια για να επανέρθει στην κορυφή.
Στην πρώτη του χρονιά κατακτάει το Κύπελλο ΟΥΕΦΑ του 1998, στον τελικό του Παρισιού απέναντι στην Λάτσιο, θα διεκδικήσει μέχρι τέλους το καμπιονάτο από την Γιουβέντους, αλλά την επόμενη χρονιά(1998-1999) οι "νερατζούρι" έμειναν πολύ μακριά από τις πρώτες θέσεις. Εκείνο το καλοκαίρι η Λάτσιο του Σέρτζιο Κρανιότι θα προσφέρει το ποσό των 10 εκατομμυρίων δολαρίων για να τον φέρει στην Ρώμη και θα δικαιωθεί.
Με την πρώτη κιόλας χρονιά κατακτάει Πρωτάθλημα, Κύπελλο και Ιταλικό Σούπερ Καπ το 2000, ενώ με το "καλημέρα" είχε ήδη σηκώσει το Ευρωπαϊκό Σούπερ Καπ το 1999. Θα παραμείνει στην "αιώνια πόλη" μέχρι το 2003 έχοντας 136 συμμετοχές και 18 τέρματα και θα επιστρέψει στους "ροχιμπλάνκος" μέχρι το 2005 όπου θα αγωνιστεί σε 47 παιχνίδια πετυχαίνοντας 3 τέρματα και το 2006 θα ολοκληρώσει την ποδοσφαιρική του καριέρα στην Ράσιγκ Κλάμπ με 37 συμμετοχές και 3 τέρματα.
Στις 14 Ιουλίου του 1988 στο Σίδνεϋ απέναντι στην Αυστραλία θα φορέσει για πρώτη φορά το εθνόσημο στο πλαίσιο του Bicentennial Tournament. Θα αναδειχθεί πρωταθλητής Νοτίου Αμερικής το 1991 και το 1993, κάτοχος του Confederations Cup του 1992 και το 1994 στα γήπεδα των Ηνωμένων Πολιτειών θα πάρει μέρος για πρώτη φορά σε τελική φάση Παγκοσμίου Κυπέλλου.
Θα αγωνιστεί και στα τέσσερα παιχνίδια όμως η Ρουμανία του Γκιόργκε Χάτζι στην φάση των "16" θα τους κόψει τον δρόμο για την συνέχεια. Πήρε μέρος στο Copa America του 1995, ενώ θα συμμετάσχει στους Ολυμπιακούς Αγώνες της Ατλάντα το 1996 όπου και θα καταλάβει την δεύτερη θέση.
Δεύτερη συμμετοχή σε Παγκόσμιο Κύπελλο στα γήπεδα της Γαλλίας το 1998 όπου θα είναι βασικός και αρχηγός(μόνη εξαίρεση το παιχνίδι με την Τζαμάικα) στα πέντε παιχνίδια του τουρνουά. Μάλιστα στο παιχνίδι της φάσης των "16" απέναντι στην Αγγλία είναι αυτός που θα προκαλέσει την αποβολή του Ντέιβιντ Μπέκαμ κάτι που είχε παραδεχτεί και ο ίδιος στις δηλώσεις του.
Αγωνίστηκε στο τελευταίο Copa America το 1999 και θα πάρει μέρος στην τρίτη και τελευταία τελική φάση Παγκοσμίου Κυπέλλου το 2002 σε Ιαπωνία και Νότια Κορέα. Αγωνίζεται απέναντι σε Νιγηρία και Αγγλία όμως η "αλμπισελέστε" δεν θα καταφέρει να προκριθεί για την φάση των "16".
Το παιχνίδι απέναντι στους Άγγλους στο Σαπόρο στις 7 Ιουνίου θα αποτελέσει το "κύκνειο άσμα" με την εθνική ομάδα της χώρας του συμπληρώνοντας 106 συμμετοχές, τρίτος στην σχετική λίστα έχοντας βρει και 11 φορές τα δίχτυα.
Τον Φεβρουάριο του 2006 θα ξεκινήσει την προπονητική του καριέρα στην ομάδα με την οποία ολοκλήρωσε την ποδοσφαιρική την Ράσιγκ Κλάμπ, στην οποία θα παραμείνει μέχρι τον Μάιο του ίδιου έτους αφού η αλλαγή στην ιδιοκτησία θα φέρει και αλλαγές στο προπονητικό τιμ.
Ακολούθησε η Εστουντιάντες την οποία οδήγησε στην κατάκτηση του Apertura του 2006 αλλά θα έρθει σε κόντρα με την διοίκηση του συλλόγου και στις 7 Δεκεμβρίου του 2007 θα αποχωρήσει. Επόμενος σταθμός του η Ρίβερ Πλέιτ με την οποία κατέκτησε το Clausura του 2008 αλλά τον Νοέμβριο του 2008 ύστερα απο τον αποκλεισμό απο το Copa Sudamericana και την κακή πορεία στο Apertura του 2008 ανακοίνωσε την αποχώρηση του απο τους "μιλιονάριος".
Το 2009 θα αναλάβει την Σαν Λορέντσο μέχρι και τον Απρίλιο του 2010, ενώ τον Ιανουάριο του 2011 θα επιστρέψει στην Ευρώπη και στην Ιταλία για την Κατάνια. Άν και ο στόχος της παραμονής επετεύχθη και παρότι είχε συμβόλαιο για ένα ακόμα χρόνο αποφάσισε να αποχωρήσει απο την Σικελία
Τον Ιούνιο του 2011 επέστρεψε στην "ακαδημία", όμως τον Δεκέμβριο θα παραιτηθεί αφού δεν κατάφερε να κατακτήσει το Apertura του 2011. Εκείνη την περίοδο η Ατλέτικο Μαδρίτης ετοιμαζόταν να απολύσει τον Γκρεγκόριο Μανθάνο εξαιτίας των κακών αποτελεσμάτων.
Η διοίκηση των "καλτσονέρος" ήρθε σε επαφή με τον Σιμεόνε με τις δύο πλευρές να έρχονται σε συμφωνία η οποία ανακοινώθηκε στις 23 Δεκεμβρίου του 2011. Στο πρώτο αυτό διάστημα θα την οδηγήσει την ομάδα στον τελικό του Europa League το 2012, όπου στο Βουκουρέστι θα επικρατήσει της Αθλέτικ Μπιλμπάο με 3-0, ενώ τον Αύγουστο θα πάρει και το Ευρωπαϊκό Σούπερ Καπ απέναντι στην Τσέλσι.
Την περίοδο 2012-2013 η Ατλέτικο θα επιστρέψει στις εγχώριες επιτυχίες αφού θα κατακτήσει το Κύπελλο απέναντι στην συμπολίτισσα της Ρεάλ στο "Σαντιάγκο Μπερναμπέου". Την επόμενη χρονιά 2013-2014 κατέκτησε το Πρωτάθλημα ύστερα απο σκληρή μάχη με την Μπαρτσελόνα ενώ έφτασε μέχρι και τον τελικό του Champions League της Λισαβόνας.
Έφτασε μια ανάσα απο το να το κατακτήσει μιας και προηγήθηκε στο 36' με τον Γκοδίν, αλλά στις καθυστερήσεις στο 90+3' ο Σέρχιο Ράμος ισοφάρισε οδηγώντας το παιχνίδι στην παράταση όπου εκεί η Ρεάλ πέτυχε τρία ακόμα τέρματα και κατέκτησε το τρόπαιο.
Την χρονιά 2014-2015 θα κατακτήσει το Ισπανικό Σούπερ Καπ, ενώ την επόενη χρονιά 2015-2016 θα φτάσει σε δεύτεροτελικό Champions League στο "Τζιουζέπε Μεάτσα" του Μιλάνου όπου και πάλι θα βρει απέναντι την Ρεάλ Μαδρίτης.
Ο αγώνας θα κριθεί στην διαδικασία των πέναλντι όπου οι "μερένγκες" με 5-3 θα φτάσουν σε ένα ακόμα τρόπαιο. Την περίοδο 2017-2018 θα φτάσει στην κατάκτηση του δεύτερου Europa League στην στο "Πάρκ Ολιμπίκ" της Λυών κόντρα στην Μαρσέιγ με 3-0, ενώ λίγους μήνες αργότερα θα κατακτήσει και το Ευρωπαϊκό Σούπερ Καπ.
Μέχρι στιγμής έχει κοουτσάρει σε 522 παιχνίδια, έχοντας 312 νίκες, 123 ισοπαλίες και 87 ήττες, ενώ με τους 7 τίτλους που έχει κατακτήσει είναι μαζί με τον Λουίς Αραγονιές οι πολυνίκεις προπονητές στην ιστορία της Ατλέτικο.
